本文来源：

TimmermannL,etal.ExpertOpinPharmacother.;16(10):-33.

《ExpertOpinPharmacother》于年创刊，致力于系统评估和审查新获批的药物和药物类别。该杂志旨在全面报道新获批药物的最新文献和使用经验，并评估这些新药对特定疾病的已有药物治疗可能产生的影响。-年最新影响因子3.，平均审稿速度4-8周。

前言

帕金森病(PD)是一种缓慢进展的神经退行性疾病，研究表明早期治疗不仅可以缓解症状，还可减少内在生理性代偿机制对机体的影响。然而考虑到药物相关的不良反应和运动并发症风险，往往当PD症状开始限制患者的日常功能时临床医生才对患者进行起始治疗[1,2]。

目前已有越来越多的证据对这一做法提出质疑：(1)PD病程早期阶段疾病进展更快，确诊后第1年患者的UPDRS评分快速下降8～10分[3]；(2)PD早期干预可能会提供更优的长期运动获益[4-6]；且与延迟起始治疗相比，早期干预有助于患者维持良好的生活质量[7]。

由于目前尚无明确有效的疾病修饰或神经保护疗法[8]，且延迟治疗可能导致基底-神经节-皮质环路的病理生理改变及疾病晚期无法逆转的功能障碍，因此起始治疗时间对于PD管理具有重要临床意义。

罗替高汀是一种非麦角类多巴胺受体激动剂(DA)，可激活D1-D5受体、选择性作用于肾上腺素和5-羟色胺受体[9]。每日一次持续、稳定的罗替高汀透皮给药可在24小时内维持平稳的血药浓度[10]。罗替高汀治疗早期PD的疗效已在短期和长期研究中得到证实。

研究方法

研究目的

提前6个月或延迟起始罗替高汀治疗对伴轻度症状早期PD患者长期预后的影响。

研究设计

对2项长期开放性延长研究的事后分析[SP和SP：分别为SP和SP随机、安慰剂对照研究的长期、单臂、开放性延长研究]。具体研究设计如图1：

●为期6个月的双盲阶段：患者随机接受罗替高汀贴片(SP：2～4mg/24h；SP：2～8mg/24h)和安慰剂进行治疗

●双盲维持期治疗结束时，将罗替高汀/安慰剂剂量逐渐降低至2mg/24h

●为期6年的开放性延长阶段：进入开放性阶段时将罗替高汀剂量滴定至最佳剂量(SP：≤6mg/24h；SP：≤8mg/24h)；在结束第1年的开放性维持治疗后，允许将罗替高汀剂量滴定至最大剂量16mg/24h

在本项事后分析中，在双盲及长期开放性延长阶段均接受罗替高汀治疗的患者归为罗替高汀-罗替高汀组；在双盲阶段接受安慰剂治疗，而在长期开放性延长阶段起始罗替高汀治疗的患者归为安慰剂-罗替高汀组。

图1.研究设计

纳入患者

年龄≥30岁；确诊PD≤5年；基线UPDRSⅢ评分≥10；H-Y为1-2级的早期PD患者。

评估指标

UPDRSⅡ+Ⅲ评分自双盲期基线的变化；UPDRSⅡ+Ⅲ评分回到双盲期基线状态(即与基线相比症状恶化)所需时间。

研究结果

患者基线特征

本研究共纳入例早期PD患者(罗替高汀-罗替高汀组例，安慰剂-罗替高汀组例)。两治疗组在双盲研究基线时的人口学和基线特征相似，如表1。

表1.人口学和基线特征(双盲研究基线)

疗效结果

在为期6个月的双盲阶段，自基线至双盲维持期结束时，与安慰剂组相比，罗替高汀组的UPDRSⅡ+Ⅲ评分显著改善，LS平均治疗差异(95%CI)为-5.01(-7.28，-2.75)，P0.，如图2。

在起始开放性罗替高汀维持治疗时，罗替高汀-罗替高汀组UPDRSⅡ+Ⅲ评分自双盲基线的平均变化为-8.5±10.6，安慰剂-罗替高汀组为-7.7±9.0，此后两治疗组的UPDRSⅡ+Ⅲ平均评分逐渐增加：罗替高汀-罗替高汀组回到基线状态所需时间为周(约为45个月)，而安慰剂-罗替高汀组为84周(约为21个月)。

当安慰剂-罗替高汀组的UPDRSⅡ+Ⅲ评分超过基线状态(开放性84周)时，罗替高汀-罗替高汀组UPDRSⅡ+Ⅲ评分自基线的平均变化为-2.85±0.91，安慰剂-罗替高汀组为1.03±1.25，组间的LS平均治疗差异(95%CI)为-3.89(-6.94，-0.84)，P=0.，如图2。

图2.早期PD患者中UPDRSⅡ+Ⅲ评分自双盲基线的平均变化

在开放性延长阶段中，罗替高汀-罗替高汀组UPDRSⅡ+Ⅲ评分回到基线状态所需时间显著长于安慰剂-罗替高汀组(P=0.)，如图3。

图3.早期PD患者UPDRSⅡ+Ⅲ评分回到基线状态所需时间生存曲线

讨论

本项研究结果表明在提前6个月使用罗替高汀治疗的患者中(罗替高汀-罗替高汀组)，与双盲基线相比，UPDRSⅡ+Ⅲ评分的改善作用持续约3.5年，而安慰剂-罗替高汀组的改善作用持续约1.5年，表明提前6个月使用罗替高汀贴片可使早期PD患者症状回到基线状态的时间延长2年。

在罗替高汀的长期开放性研究过程中，罗替高汀-罗替高汀组和安慰剂-罗替高汀组间的罗替高汀剂量、同时服用左旋多巴的患者比例、服用左旋多巴的时间或剂量等无明显临床相关差异，表明这些因素与两治疗组间的UPDRSⅡ+Ⅲ评分差异无关。

目前的事后分析结果未提供关于提前6个月使用罗替高汀治疗可能带来额外长期获益的相关机制信息，但本项研究结果数据支持对PD患者进行早期干预这一治疗理念。

结论

提前6个月起始罗替高汀治疗可相对延长早期PD患者症状回到基线状态所需时间；即使在伴轻度功能障碍或无功能障碍的患者中使用罗替高汀作为起始治疗可能为患者提供更多长期获益。

参考文献：

[1]MiyasakiJM,etal.Neurology;58(1):11-17.

[2]ConnollyBS,etal.JAMA;(16):-83.

[3]SchapiraAH,etal.AnnNeurol;59(3):-62.

[4]OlanowCW,etal.NEngJMed;(13):-78.

[5]RascolO,etal.LancetNeurol;10(5):-23.

[6]ParkinsonStudyGroup.ArchivNeurol;61(4):-6.

[7]GrossetD,etal.JNeurolNeurosurgPsychiat;78(5):-9.

[8]AlDakheelA,etal.Neurotherapeutics;11(1):6-23.

[9]SchellerD,etal.NaunynSchmiedebergsArchPharmacol;(1):73-86.

[10]ElshoffJP,etal.ClinTher;34(4):-78.

封面图来源：站酷海洛

编辑：Vivian